Temas especiales de trituración de flujo de aire y aplicación de microjet | estudio comparativo de la preparación de suspensión microcristalina por molienda seca y húmeda de arriba hacia abajo

I. Introducción

Este artículo pertenece al tema de aplicación de trituradoras de flujo de aire y homogeneizadores de microchorro, con un total de 15.600 palabras en el texto completo, y se tarda unos 60 minutos en leerlo.

resumen

El método de trituración de arriba hacia abajo es ampliamente utilizado en la micronización de materias primas (api) en la industria farmacéutica debido a su escalabilidad y su implementación comercial más fácil que el método de abajo hacia arriba. Este estudio comparaTrituración por flujo de aire (trituración seca) y tecnología de microchorro (trituración húmeda)Aplicación en la trituración de Indometacina y naproxeno. El esquema experimental se estableció mediante el método de diseño experimental (due) y se determinaron los parámetros clave que afectan el tamaño promedio de las partículas api. El objetivo de la investigación es preparar suspensión con la misma api, combinación de accesorios, concentración y tamaño de partícula a través de dos tecnologías, y estudiar la estabilidad del tamaño de partícula, la forma sólida y la morfología de la suspensión resultante. Ambas tecnologías prepararon con éxito suspensiones con un tamaño de partícula entre 1 y 10 micras y en forma sólida estable api. Este estudio establece parámetros clave para triturar las partículas hasta el tamaño objetivo de las partículas, así como esquemas para producir microcristales, y destaca las diferencias entre los dos métodos.

Palabras clave:

Ingredientes farmacéuticos activos, trituración de flujo de aire, tecnología de microchorro, suspensión microcristalina, estabilidad, diseño experimental

II. marco general

El marco general de este artículo es el siguiente:

III. Introducción

Este estudio tiene como objetivo la comparación sistemáticaSeco (trituración de flujo de aire) y húmedo (microchorro)La eficacia integral de dos técnicas de arriba hacia abajo en la preparación de suspensiones de partículas de medicamentos difíciles de disolver (indometacina y naproxeno).

Al adoptar el método de diseño experimental (due), el estudio explorará en profundidad el impacto de diferentes mecanismos de trituración (el método seco se basa principalmente en la fuerza de colisión y corte, y el efecto de agujero superpuesto por el método húmedo) en los atributos de calidad clave de las partículas api, incluyendo: ① la precisión y estabilidad del control de la distribución del tamaño de las partículas (psd); ② riesgo de transformación policristalina y estabilidad de la forma sólida; ③ cambios en las características morfológicas de las partículas; ④ diferencias en la estabilidad física en el almacenamiento a largo plazo. Los resultados de la investigación proporcionarán soporte de datos clave para la selección científica de tecnologías de micropartículas en la industria farmacéutica basadas en las características objetivo del producto (como la redispersibilidad de las suspensiones inyectables y la disolución de los preparados orales), al tiempo que establecerán rutas de desarrollo de procesos estandarizadas para la micropartículas de medicamentos difíciles de disolver.

IV. procesos básicos

Producción de suspensión microcristalina con tecnología de trituración de flujo de aire

Equipo de trituración

Equipo: uso de trituradora de flujo de aire de disco, con nitrógeno (n¿ como gas de molienda.

Parámetros de trituración

Controlar la velocidad de alimentación del material API (mfr, 0,5 - 20 g / min) a través de un alimentador de precisión y controlar la presión de molienda ajustando el flujo de gas (gfr, 2,2 - 9,2 MWH / h). Las partículas se aceleran a través de la boquilla, chocan y se rompen en la Cámara de molienda, y finalmente son recogidas por el filtro de bolsa.

Método de preparación

Método: añadir gradualmente el polvo seco API obtenido por trituración de flujo de aire a la solución acuosa que contiene el estabilizador (10 mg / ML poloxamer 407 y 20 mg / ML tween 20).

Proceso de dispersión: humedecer y dispersar inicialmente con agitación magnética (1000 rpm, 1 hora), y luego dispersar fuertemente con un homogeneizador de dispersión de alto Corte (3000 rpm, 2 minutos) para romper posibles agregados y finalmente formar una suspensión uniforme con una concentración API de 200 mg / ML.

Almacenamiento de muestras

La suspensión preparada se empaqueta en un vial de vidrio y se sella para estudios posteriores de estabilidad.

Producción de suspensión microcristalina con tecnología de microchorro

Preprocesamiento

Primero se dispersa el polvo API de materia prima (indometacina o naproxeno) en una solución acuosa que contiene estabilizadores (10 mg / ml de poloxamer 407 y 20 mg / ml de tween 20), con una concentración API de 200 mg / ML.

El proceso de dispersión es consistente con la etapa de distribución de líquido del método de trituración de flujo de aire: primero se agita magnéticamente (1000 rpm, 1h), y luego se dispersa en alto Corte (3000 rpm, 2 min) para garantizar que la suspensión inicial sea uniforme y sin aglomeraciones.

Equipo de homogeneización de microchorro

Equipo: homogeneizador de microchorro alto

Parámetros homogéneos

Presión homogénea: presión máxima 30.000 PSI (unos 2.000 bar)

Cavidad de interacción: cavidad en forma de Z con un diámetro mínimo de canal de 87 micras

Control de temperatura: enfriar el material con un baño de agua / hielo y controlar estrictamente la temperatura de entrada (10 - 20 ° c) y la temperatura de salida (5 - 15 ° c) para eliminar el impacto del Alto calor generado por la presión en la estabilidad de la API

Almacenamiento de muestras

La suspensión preparada se empaqueta en un vial de vidrio y se sella para estudios posteriores de estabilidad.

Caracterización de partículas

V. resultados y debates

Trituración de flujo de aire

Lograr con éxito el control de tamaño de partícula: a través del método doe, el tamaño de las partículas de Indometacina y Naproxeno se redujo con éxito al rango objetivo (1 - 10 micras).

Rango de parámetros experimentales: la tasa de alimentación del material (mfr) es de 0,5 - 20 g / min, y el flujo de gas (gfr) es de 2,2 - 9,2 MWH / H.

Parámetros clave del proceso: el análisis estadístico muestra que gfr (correlación negativa) y MFR (correlación positiva) tienen un impacto lineal significativo en el tamaño mediano de las partículas (dv50), y la interacción entre los dos también es extremadamente importante. El impacto de los propios tipos de API no es estadísticamente significativo.

Relación entre energía y granularidad: se obtuvieron las partículas más finas (por ejemplo, experimentos 1, 6, 18) bajo una combinación de MFR bajo (0,5 G / min) y gfr alto (9,2 MWH / h) (es decir, entrada de energía específica alta). Por el contrario, el alto MFR y el bajo gfr (baja energía específica) provocaron una molienda insuficiente (como en experimentos 3, 11, 14).

Morfología y forma sólida: el SEM mostró que la morfología de las partículas se volvió irregular después de la molienda, pero en comparación con la materia prima, DSC y xrpd confirmaron que no se produjeron transformaciones amorfas o policristalinas incluso con altas entradas de energía, manteniendo con éxito la forma cristalina estable de la api.

Tecnología de microchorro

Reducción eficiente del tamaño de las partículas: a una presión máxima fija (30.000 psi), solo se necesitan cinco ciclos (rn = 5) para reducir el tamaño de las partículas de suspensión de las dos API al rango objetivo (1 - 10 micras).

El proceso es simple pero limitado: en comparación con la necesidad de optimizar varios parámetros para la trituración del flujo de aire, la tecnología de microchorro controla principalmente el tamaño de las partículas ajustando rn, y el proceso es más simple. Sin embargo, tiene requisitos estrictos para el tamaño del grano de alimentación, lo que hace que la materia prima de Indometacina tenga que ser triturada y pretratada primero por el flujo de aire.

Estabilidad de la forma sólida: Al igual que la trituración de flujo de aire, la tecnología de microchorro no ha desencadenado la transformación policristalina de la api.

Estudio de estabilidad

Hallazgo central: diferencias significativas en la estabilidad

El estudio encontró que la tecnología de producción es un factor clave que afecta la estabilidad física de la suspensión.

La suspensión trituradora de flujo de aire (jm) mostró una excelente estabilidad física en todas las condiciones de prueba, y la variación del tamaño de las partículas (dv10, dv50, dv90) y el tramo (span) con el tiempo no fue estadísticamente significativa.

Las suspensiones de microchorro (mz), especialmente las estabilizadas con poloxamer 407 / tween 20 (mz - N - pt), mostraron un crecimiento significativo del tamaño de las partículas a todas las temperaturas (5 ° c, 25 ° c, 40 ° c) (p - valor inferior a 0,05).

Resultados clave y observaciones:

Problemas con las suspensiones de microjet:

Suspensión MZ - N - pt: a 25 ° C y 40 ° c, dv10, dv50 y dv90 aumentaron significativamente; A 5 ° c, los dv50 y los dv90 también aumentaron significativamente.

Suspensión MZ - I - PT (indometacina): a 25 ° C y 40 ° c, el dv10 aumentó significativamente y el pan (ancho de distribución) se ensanchó significativamente a todas las temperaturas, lo que indica que la distribución del tamaño de las partículas ya no es uniforme.Esquema de mejora de la estabilidad: cuando el estabilizador de la suspensión de microchorro de Naproxeno fue reemplazado por PVP k30 (es decir, la suspensión MZ - N - pv), el fenómeno de crecimiento del tamaño de las partículas desapareció, lo que indica que la selección del estabilizador es crucial para la tecnología de microchorro.

Estabilidad de la forma cristalina: todas las suspensiones no sufrieron transformación policristalina durante el período de almacenamiento de 28 días, y xrpd confirmó que la API siempre mantuvo su forma cristalina estable.

Análisis de los mecanismos de inestabilidad:

El estudio discutió las causas fundamentales de la inestabilidad de la suspensión de microjet y propuso varios mecanismos posibles:

• Ostwald ripening: una entrada de energía más alta de los microchorros puede producir partículas de tamaño submicron (como dv10 < 1 μm de MZ - I - pt). Estas pequeñas partículas son más solubles, se disuelven y se vuelven a depositar en la superficie de las grandes partículas, lo que resulta en un aumento del tamaño medio de las partículas. Los accesorios pueden aumentar inesperadamente la disolución de la api, lo que agrava este proceso.

• Defectos superficiales y energía: la entrada de alta energía de los microchorros puede hacer que las partículas produzcan más defectos superficiales o zonas desordenadas, que son más energéticas y fáciles de disolver, proporcionando una fuerza impulsora para la maduración.

• Desorción del estabilizador: la fuerza de cizallamiento de alta presión puede obstaculizar la adsorción efectiva del estabilizador (poloxamer 407 / tween 20) en la superficie de la partícula o provocar su desorción, reduciendo así la acción de estabilización estática o espacial, facilitando la aglomeración y el crecimiento de la partícula.

• La evidencia de Sem apoya que las imágenes de Sem de suspensiones inestables (mz - N - pt) observaron el crecimiento de partículas y irregularidades morfológicas (como agregados, defectos superficiales), proporcionando evidencia intuitiva para el mecanismo anterior.

VI. Conclusiones

Este estudio comparó sistemáticamente la preparación de suspensiones de partículas de Indometacina y Naproxeno mediante trituración de flujo de aire (seca) y tecnología de microchorro (húmeda), y encontró que aunque ambos métodos pueden preparar con éxito suspensiones de 1 - 10 micras y mantener la forma cristalina estable del medicamento, la diferencia clave es la estabilidad del producto: la trituración de flujo de aire controla con precisión el flujo de gas y la velocidad de alimentación, la estabilidad física de las suspensiones obtenidas es significativamente mejor y la compatibilidad de los accesorios es más amplia; Aunque la tecnología de microchorro es eficiente en el control del tamaño de las partículas, su entrada de alta energía puede conducir fácilmente al engrosamiento de las partículas o a la maduración de ostwald, y el desafío de estabilidad es mayor. Por lo tanto, si el producto objetivo necesita estabilidad a largo plazo (como preparaciones a largo plazo), la trituración de flujo de aire es una opción más confiable.

Referencias

[1] Fidel Méndez Caellas, Al-Rifai N, Padrela L, et al. Un estudio comparativo de los enfoques de fresado de arriba hacia abajo seco y húmedo para la preparación de suspensiones de micropartículas [J]. Tecnología del polvo, 2023, 428.DOI:10.1016/j.powtec.2023.118829.

Solución integral para la preparación de partículas inhaladas

Solución integral para el tratamiento de homogeneización de microchorro