Estudio comparativo de métodos de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba en la preparación de suspensiones micro - Nano

I. Introducción

Este artículo pertenece al tema de aplicación del homogeneizador de microchorro, con un total de 6.500 palabras en el texto completo, y la lectura tarda unos 20 minutos.

resumen

Este artículo compara sistemáticamenteDe arriba hacia abajo (método de homogeneización de microchorro) y de abajo hacia arriba (método de precipitación ultrasónica)Las características del proceso y la estabilidad de las microcuentas de ibuprofeno preparadas por las dos tecnologías se evaluaron y se evaluaron las diferencias de rendimiento de una variedad de estabilizadores (incluidos sls, pvp, serie pluronic, tween 80 y diferentes modelos de hpmc). Los estudios han demostrado que los dos métodos tienen un rendimiento similar en términos de tamaño de partícula inicial y estabilidad a corto plazo, de los cuales los estabilizadores de hpmc son mejores en la reducción del tamaño de partícula y el mantenimiento de la estabilidad; El tamaño de las partículas del método de microchorro está estrechamente relacionado con la disolución del medicamento en el estabilizador, y el método de precipitación depende más del valor HLB del estabilizador. La disolución ha demostrado ser un factor clave que afecta el fenómeno de maduración de Ostwald y el crecimiento de partículas durante el almacenamiento. El estudio proporciona una base teórica para la selección racional de estabilizadores bajo diferentes rutas de proceso.

Palabras clave

Homogeneización de microchorro; Precipitación; Nanosuspensión; Estabilizadores; Disolución; Equilibrio hidrofílico y hidrofílico

II. marco general

III. Introducción

En los últimos años, el rápido desarrollo de tecnologías como la detección de alto rendimiento y la química combinada ha dado lugar a un gran número de medicamentos candidatos altamente lipólicos y poco solubles en agua, y su baja biodisponibilidad oral se ha convertido en el principal cuello de botella en el desarrollo de preparaciones. La nanosuspensión mejora significativamente la tasa de disolución aumentando la superficie específica del medicamento, lo que proporciona una estrategia efectiva para mejorar la eficiencia de entrega de medicamentos difíciles de disolver. Este estudio utilizó el ibuprofeno como medicamento modelo para comparar sistemáticamente las ventajas y desventajas de los dos métodos de preparación de nanosuspensiones de arriba hacia abajo (método de homogeneización de microchorro) y de abajo hacia arriba (método de precipitación ultrasónica), centrándose en el impacto de diferentes estabilizadores en las características de las partículas, la estabilidad y el fenómeno de maduración de ostwald, con El fin de proporcionar una base teórica y orientación práctica para la optimización del proceso de nanopreparación y el diseño racional de estabilizadores.

IV. procesos básicos

V. caracterización de los datos

VI. resultados y debates

Método de precipitación ultrasónica (método ascendente)

Las suspensiones de ibuprofeno preparadas por el método de precipitación ultrasónica forman principalmente partículas en forma de aguja, por lo que deben caracterizarse por una distribución ponderada del tamaño de las partículas de intensidad. Los resultados muestran que, a excepción de unas pocas muestras de hpmc, el tamaño promedio de las partículas preparadas por la mayoría de los estabilizadores es superior a 1 μm (estrictamente más allá del rango nanométrico).

Entre ellos, el hpmc K3 tuvo el mejor desempeño, obteniendo un tamaño promedio mínimo de partícula de 702 ± 106 nm, mientras que el polosham F - 68 tuvo el peor efecto, con un tamaño promedio de partícula de 1282 ± 51 nm.

El análisis de distribución muestra que solo los estabilizadores de la clase hpmc pueden estabilizar partículas con una proporción significativa (25%) por debajo de 500 nm, y todos los estabilizadores tienen un valor x50 inferior a 1 micra y un valor x99 inferior a 5 micras, lo que indica que aunque este método puede preparar suspensiones de nivel micro, todavía es difícil alcanzar el Nivel nanométrico real, en el que los estabilizadores de la clase hpmc muestran un excelente efecto de nanoquímica y estabilidad.

Método de homogeneización de microchorro (método de arriba hacia abajo)

Las suspensiones de ibuprofeno preparadas por el método de homogeneización de microchorro forman partículas irregulares, y su efecto general de nanozación es mejor que el método de precipitación ultrasónica, con un tamaño promedio de partícula más pequeño. Los estabilizadores de la clase de hidroxipropilenosa (hpmc) tuvieron el mejor desempeño, logrando reducir el tamaño de las partículas por debajo de 1 μm y todos los preparados de hpmc tenían valores x25 inferiores a 500 nm. cabe destacar el aumento anormal del tamaño de las partículas en las suspensiones preparadas por sulfato de sodio de dodecilo (sls), tween 80 (tween 80) y poloxam F - 127 (pluronic F - 127), que está estrechamente relacionado con la Alta solubilidad del medicamento en estas soluciones estabilizadoras, sugiriendo una posible maduración de ostwald. Los resultados muestran que, aunque el método de microchorro puede lograr efectivamente la nanoquímica, la selección de estabilizadores todavía debe considerar su impacto en la solubilidad del medicamento para evitar el crecimiento de partículas, mientras que hpmc muestra excelentes y estables propiedades en ambos métodos.

Potencial zeta

Las suspensiones de ibuprofeno preparadas por los dos métodos tienen características potenciales Zeta similares, lo que indica que las características de carga eléctrica en la superficie de las partículas se ven afectadas principalmente por el tipo de estabilizador en lugar del proceso de preparación. El sulfato de sodio de dodecilo (sls), como estabilizador iónico, hace que la superficie de las partículas tenga una fuerte carga negativa (- 60,70 a - 65,00mv), que actúa principalmente a través del mecanismo de estabilización estática; Por su parte, estabilizadores no iónicos como la pirrolidona de polietileno (pvp), poloxam, tween 80 e hidroxipropilmicrocelulosa (hpmc) actúan a través de mecanismos de estabilización espacial, con un rango de potencial Zeta más estrecho (- 25 MV a + 2 mv). Cabe señalar que los estabilizadores de la clase hpmc pueden ocultar eficazmente la carga negativa de las propias partículas de ibuprofeno (el Potencial zeta está cerca de cero), lo que demuestra que forman la capa de adsorción más completa y estrecha, que está directamente relacionada con las mejores propiedades que ha demostrado en el estudio de estabilidad.

Efecto estabilizador

La hidroxipropilenocelulosa (hpmc) muestra un excelente efecto de estabilización en ambos tipos de métodos de preparación, y los grupos hidrofóbicos a base de Metoxilo en sus moléculas logran una fuerte adsorción a través de la Interacción hidrofóbica con la superficie de las partículas de ibuprofeno, mientras que los segmentos hidrofílicos se extienden a la fase acuática para proporcionar una acción de estabilización espacial. El estudio encontró que los criterios de selección de estabilizadores varían según el método de preparación: el efecto de los estabilizadores en el método de precipitación ultrasónica está positivamente relacionado con su valor de equilibrio hidrofílico y hidrofílico (hlb) es más beneficioso (valor HLB bajo), mientras que el efecto de los estabilizadores en el método de homogeneización de microchorro está estrechamente relacionado con la disolución del medicamento en él (cuanto menor sea la disolución, mejor). La energía superficial, el ángulo de contacto y otros parámetros no están claramente relacionados con el efecto de estabilización, pero los resultados del potencial Zeta muestran que hpmc puede formar la cubierta superficial más completa, lo que está directamente relacionado con su rendimiento de estabilización. Este estudio proporciona una base importante para la selección racional de estabilizadores bajo diferentes métodos de preparación.

Para determinar el efecto de las características de los estabilizadores en la formación de suspensiones de micras / nanómetros de ibuprofeno, se consideraron diversas propiedades de los estabilizadores, como sus efectos sobre la tensión de la interfaz, el ángulo de contacto, la disolución del ibuprofeno, la Energía superficial y el valor de equilibrio hidrofílico - hidrofílico (hlb). Se intenta asociar la Energía superficial del fármaco con la Energía superficial de varios estabilizadores para ayudar en la selección de estabilizadores de nanosuspensión. Sin embargo, no se observó correlación entre la Energía superficial y la capacidad de formar nanosuspensiones. Por lo tanto, en estas propiedades solo se tienen en cuenta más los valores de HLB de varios estabilizadores y su efecto sobre la solubilización del ibuprofeno para compararlos con los datos de tamaño de partícula obtenidos.

La tabla enumera los valores de HLB de varios estabilizadores no iónicos utilizados en el estudio. No se puede comparar SLS porque el sistema HLB no determina la función de los tensoactivos iónicos. El HLB es una medida de la hidrofilicidad y la afinidad de las moléculas estabilizadoras. Cuanto menor sea el valor de hlb, mayor será la afinidad lipídica del estabilizador y viceversa. Las moléculas lipídicas (hidrofóbicas) deben mostrar una mayor probabilidad de interacción con partículas hidrofóbicas de ibuprofeno, logrando así un tamaño de partícula más pequeño. En el caso de las suspensiones preparadas utilizando el método ascendente, se obtuvo una correlación positiva entre el tamaño de las partículas y el estabilizador no iónico HLB (figura 4a). Sin embargo, para las suspensiones preparadas mediante el método de homogeneización de microchorro, no se obtuvo esta correlación (figura 4b)

Las diferencias en el comportamiento de los estabilizadores en diferentes condiciones de procesamiento se pueden explicar por la similitud de algunos aspectos de la técnica de precipitación con las propiedades de la formación de la emulsión (el sistema HLB se desarrolló principalmente para ello), ya que las partículas se forman de la solución a través de incompatibilidades de fase. Sin embargo, es poco probable que los valores de HLB jueguen un papel de liderazgo en las nanosuspensiones preparadas por el método de homogeneización de microchorro. El tamaño de las partículas obtenido por el método de homogeneización de microchorro parece estar relacionado con la disolución del ibuprofeno en varias soluciones estabilizadoras (25 ° c) (figuras 5 y 6). Los estabilizadores con menor efecto sobre la solubilidad intrínseca en agua del ibuprofeno (0049 mg / ml) (pvp K - 30, pluronic F - 68 y hpmcs) provocaron un tamaño medio de partícula más bajo, en comparación con los estabilizadores que aumentaron significativamente la solubilidad del ibuprofeno (sls, tween 80 y pluronic F - 127).

Estabilidad de almacenamiento

Los estudios de estabilidad de almacenamiento han demostrado que los preparados a base de hidroxipropilenosa (hpmc) pueden mantener un tamaño de partícula estable durante siete días a 4 ° C y 25 ° c, mientras que las suspensiones preparadas por otros estabilizadores muestran diferentes grados de crecimiento del tamaño de partícula. El crecimiento del tamaño de las partículas del sulfato de sodio de dodecilo (sls), tween 80 y polosham F - 127 se debe principalmente al mecanismo de maduración de Ostwald debido al aumento significativo de la disolución del ibuprofeno; Por su parte, la polipirrolidona (pvp K - 30) y el poloxam F - 68 provocan aglomeraciones de partículas debido a una cobertura superficial incompleta. El estudio encontró que las altas temperaturas (25 ° c) aceleraron significativamente el proceso de inestabilidad, mientras que el hpmc tuvo un efecto de baja solubilización y una excelente estabilidad espacial, mostrando así la mejor estabilidad de almacenamiento. Los resultados demuestran que la inhibición de la maduración de Ostwald y la realización de una cobertura completa de la superficie son factores clave para garantizar la estabilidad de las nanosuspensiones.

VI. Conclusiones

• Los procesos de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba dan preparaciones iniciales similares con estabilidad comparable a corto plazo.

• El valor HLB del estabilizador puede ayudar a seleccionar el estabilizador para el proceso de abajo hacia arriba (precipitación ultrasónica), ya que este proceso es principalmente una variante de la técnica de emulsión.

• En el proceso de arriba hacia abajo (homogeneización de microchorro), la disolución del medicamento en la solución estabilizadora juega un papel dominante.

• En el caso de los preparados elaborados por ambos métodos de procesamiento, existe una relación entre la disolución del fármaco en la solución estabilizadora y la estabilidad del tamaño de las partículas observada durante el almacenamiento. Esto significa que la maduración de Ostwald juega un papel importante en la estabilidad de las nanosuspensiones. Por lo tanto, al preparar las nanosuspensiones, solo se deben utilizar estabilizadores que tengan un impacto mínimo / insignificante en la solubilidad del medicamento.

• La estabilización espacial con hpmc es suficiente para estabilizar la suspensión de ibuprofeno micras / nanómetros durante 7 días, por lo que se puede proporcionar tiempo suficiente para la preparación de preparaciones más procesadas.

• Los datos muestran que las moléculas de hpmc interactúan bien con la superficie del ibuprofeno y conducen a una cobertura óptima de la superficie. Esta puede ser la razón principal de su excelente rendimiento en la investigación de estabilidad. Sin embargo, es necesario seguir estudiando la interacción específica entre el hpmc y el ibuprofeno para confirmar esta hipótesis.

Referencias

[1] Verma S, Gokhale R, Burgess D J. Un estudio comparativo de los enfoques de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba para la preparación de micro/nanosuspensiones[J]. Int J Pharm, 2009, 380(1-2):216-222.DOI:10.1016/j.ijpharm.2009.07.005.

Solución integral para el tratamiento de homogeneización de microchorro