1 El objetivo es guiar y estandarizar la aplicación de la tecnología de esterilización y filtración en la producción de medicamentos estériles para garantizar la seguridad, eficacia y estabilidad de calidad de los medicamentos estériles, y formular esta guía de acuerdo con el Código de gestión de calidad de la producción de medicamentos (revisado en 2010) y el apéndice.

2. definición

La filtración de esterilización en esta guía se refiere al proceso de eliminación de microorganismos en líquidos o gases mediante interceptación física para cumplir con los requisitos de calidad relacionados con los medicamentos estériles.

3. alcance

Esta guía incluye el diseño, selección, verificación y uso de sistemas de filtrado antibacteriano, que se aplican a todo el ciclo de vida de los medicamentos estériles, desde el desarrollo del proceso hasta la producción en el mercado.

4 Proceso de filtración y diseño del sistema

4.1 diseño del proceso de filtración

Al diseñar el proceso de filtración, se debe seleccionar el filtro adecuado y determinar los parámetros del proceso de acuerdo con los atributos del medio a filtrar y el propósito del proceso.

El proceso de filtración de esterilización debe seleccionar un filtro de grado de esterilización de 0,22 micras (tamaño de Poro más pequeño o el mismo efecto de filtración) de acuerdo con el propósito del proceso. Los filtros de esterilización de 0,1 micras se utilizan generalmente para la eliminación de micoplasma.

Controlar microbianamente todo el proceso de producción de medicamentos estériles para evitar la contaminación microbiana. Antes de la filtración de la esterilización final, el nivel de contaminación microbiana del medio a filtrar es generalmente inferior o igual a 10 UFC / 100 ML.

Al seleccionar el material del filtro, se debe comprobar plenamente su compatibilidad con el medio a filtrar. Los filtros no deben afectar negativamente a la calidad del producto debido a la reacción con el producto, la liberación de sustancias o la adsorción. Los filtros esterilizados no deben desprenderse de fibra y está estrictamente prohibido usar filtros que contengan amianto.

El área razonable de la membrana filtrante debe evaluarse mediante métodos científicos. El área demasiado grande puede conducir a una disminución del rendimiento del producto y un aumento de los costos de filtración; El área de filtrado demasiado pequeña puede causar un tiempo de filtrado prolongado, un bloqueo a mitad de camino o incluso el desguace del producto.

Se debe prestar atención a la racionalidad de la estructura del sistema de filtrado para evitar la existencia de rincones muertos sanitarios. Hay un cierto efecto de restricción de flujo en la importación y exportación de filtros. El tamaño adecuado de importación y exportación debe seleccionarse de acuerdo con las necesidades del proceso.

Al seleccionar el filtro, se deben determinar parámetros de proceso como el rango de temperatura de filtración, el tiempo de filtración largo, el caudal de filtración, las condiciones de esterilización, el rango de diferencia de presión de entrada y salida o el rango de caudal de filtración de acuerdo con los requisitos reales del proceso, y se debe confirmar si estos parámetros están dentro del rango asequible.

Al seleccionar un proveedor de filtros esterilizados, los fabricantes farmacéuticos deben revisar los documentos de verificación y los certificados de calidad proporcionados por el proveedor para asegurarse de que el filtro seleccionado es un filtro esterilizado. Los fabricantes de medicamentos deben gestionar a los fabricantes de filtros esterilizados como proveedores, como la realización de auditorías de documentos o auditorías in situ de fábricas, la firma de acuerdos de calidad y acuerdos de control de cambios de productos, etc.

4.2 diseño del sistema de filtrado

Al diseñar el sistema de filtración de esterilización, debemos comprender plenamente las limitaciones del proceso de filtración de esterilización. Debido a que el filtro de esterilización no puede filtrar todo el virus o el micoplasma, se pueden utilizar métodos como el tratamiento térmico para compensar las deficiencias de la filtración de esterilización.

En la medida de lo posible, se deben tomar medidas para reducir el riesgo de esterilización por filtración, por ejemplo, se debe instalar un segundo filtro de esterilización esterilizado, y el filtro final de esterilización debe estar lo más cerca posible del punto de llenado. Por lo general, el método de filtrado a través de dos o más poros idénticos o decrecientes se llama colectivamente filtrado de secuencia. En el sistema de filtrado de secuencia, si se agrega un filtro de nivel de esterilización frente al filtro de esterilización final y se garantiza la asepsia entre los dos filtros, y el nivel de contaminación microbiana que controla el medio previo al filtrado es generalmente inferior o igual a 10 CFU / 100 ml, en este caso se llama sistema de filtrado redundante. En el sistema de filtrado redundante, los filtros cercanos al punto de llenado se llaman filtros principales, mientras que los filtros en la parte delantera se llaman filtros redundantes. Después del uso del sistema de filtrado redundante, si la prueba de integridad del filtro principal pasa, el filtro redundante no necesita realizar la prueba de integridad; Si la prueba de integridad del filtro principal falla, el filtro redundante debe pasar la prueba de integridad. Otro sistema de filtrado de secuencia es un sistema que ha sido verificado en el proceso de filtrado que requiere una serie de filtros de grado antibacteriano (dos o más) para lograr el efecto antibacteriano, por lo que esta serie de filtros se considera una unidad antibacteriano y debe pasar la prueba de integridad en su totalidad después de su uso.

La ubicación del filtro debe diseñarse teniendo en cuenta la liberación de gas o líquido bacteriano y confirmar el área y la ubicación de la instalación del filtro en función del lote del producto, la longitud de la tubería, la conveniencia de la instalación y esterilización, etc.

Al diseñar el sistema de filtrado, se debe considerar la conveniencia de la prueba de integridad del filtro y el riesgo de contaminación microbiana que representa para el sistema. Después de la esterilización del filtro, el gas que entra en contacto con su sistema aguas abajo y el líquido de lavado deben ser estériles.

Al diseñar el sistema de filtración de esterilización, se debe considerar plenamente la seguridad y conveniencia de la esterilización del sistema. Al utilizar el método de esterilización en línea, se debe considerar la emisión de aire frío y agua condensada en el sistema, garantizando así que el punto más bajo de la temperatura del sistema también pueda alcanzar el valor F0 esperado. Al adoptar el método de esterilización fuera de línea, se deben tener plenamente en cuenta los riesgos del proceso de transferencia e instalación. Por ejemplo: se debe prestar atención a la dirección del flujo de aire, el proceso de operación estéril del operador y se pueden considerar esquemas de conexión como conectores estériles.

Si se utiliza un sistema de filtrado desechable y se requiere una prueba de integridad previa al uso o un enjuague previo, se deben considerar los siguientes factores adicionales en el diseño: resistencia a la presión de la tubería de conexión aguas arriba, asepsia aguas abajo, espacio suficiente aguas abajo (como la instalación de un filtro de barrera de esterilización o el volumen correspondiente de bolsas estériles) para el drenaje de escape. Si se utiliza un dispositivo de conexión estéril desechable, debe haber documentos que demuestren que no existe riesgo de contaminación por microorganismos.

5. verificación de la filtración de esterilización

5.1 Resumen de la verificación de la filtración de esterilización

La verificación de filtración de esterilización mencionada en esta guía incluye dos partes: la confirmación del rendimiento del propio filtro de esterilización y la verificación del proceso de filtración. La confirmación del rendimiento del filtro esterilizado y la verificación del proceso de filtrado son difíciles de reemplazar entre sí y deben completarse de forma independiente.

La confirmación del rendimiento del propio filtro esterilizado es generalmente realizada por el fabricante del filtro, y los principales elementos de confirmación incluyen la prueba de retención microbiana, la prueba de integridad, la prueba de bioseguridad (prueba de toxicidad y prueba de lps), la prueba de flujo, la prueba de presión de agua, la prueba de esterilización múltiple, la prueba de extracción, la prueba de Liberación de partículas y la prueba de desprendimiento de fibra.

La verificación del proceso de filtración es el proceso de verificación implementado por el puntero para el medio específico a filtrar, combinado con condiciones de proceso específicas, que generalmente incluye pruebas de retención bacteriana, pruebas de compatibilidad química, pruebas de extraíble o lixiviado, evaluación de Seguridad y evaluación de adsorción. Si después de la filtración, el producto se utiliza como medio de humectación para la prueba de integridad, también se debe realizar la verificación de la prueba de integridad del producto pertinente. La verificación del proceso de filtrado esterilizado puede ser realizada por el usuario del filtro o por un organismo de prueba y prueba encargado (por ejemplo, el productor del filtro o el laboratorio de terceros), pero el usuario del filtro debe garantizar en última instancia que los parámetros operativos y los valores extremos permitidos durante la producción real están cubiertos en el momento de La verificación, con los documentos justificativos correspondientes.

Los documentos de verificación de los diferentes productores de filtros generalmente no se pueden reemplazar entre sí, y los documentos de verificación de filtración de esterilización del mismo material del mismo productor a menudo no se pueden intercambiar directamente, a menos que haya una declaración razonable o soporte de documentos. Si dos o más productores diferentes proporcionan filtros del mismo material o de diferentes materiales durante la producción, o filtros del mismo material (diferentes procesos de formación de película) del mismo productor, la verificación debe llevarse a cabo por separado.

5.2 prueba de retención bacteriana

El objetivo de la investigación de la prueba de retención bacteriana es simular las malas condiciones en el proceso de filtración de producción real, filtrando una solución de producto o una solución alternativa de producto que contiene una cierta cantidad de microorganismos desafiantes para confirmar la capacidad de retención microbiana del filtro de esterilización.

Pseudomonas defectuosa (aproximadamente 0,3 - 0,4 micras de diámetro y 0,6 - 1,0 micras de longitud, debe ser una sola célula dispersa) es un desafío estándar para los microorganismos en las pruebas de interceptación bacteriana en la verificación de filtración de esterilización. En algunos casos, las Pseudomonas defectuosas no pueden representar malas condiciones, por lo que es necesario considerar el uso de otras bacterias. Si se utilizan otras bacterias, se debe garantizar que la bacteria sea lo suficientemente pequeña como para desafiar el rendimiento de retención de los filtros de grado antibacteriano y representar los microorganismos pequeños encontrados en el producto y el proceso de producción.

El uso de una película filtrante o un filtro en la verificación de filtración de esterilización depende del propósito de la verificación. Si el objetivo de la prueba de retención microbiana es verificar la eficiencia de retención bacteriana de un material de membrana específico en el proceso de filtración, el uso de una membrana filtrante puede satisfacer las necesidades. La película filtrante utilizada en la prueba de retención microbiana debe ser del mismo material filtrante utilizado en la producción real * e incluir varios lotes (generalmente tres lotes). Al menos uno de los lotes debe ser una película filtrante de punto de espuma bajo (especificación baja). Para implementar las malas condiciones en las pruebas de desafío microbiano, generalmente es necesario utilizar una película filtrante cuyos valores de las pruebas de integridad están muy cerca de los límites de integridad del filtro proporcionados por el fabricante del filtro (por ejemplo, no más del 110% de los límites de integridad estándar). Si la película filtrante de punto de espuma bajo no se utiliza en la verificación, el valor del punto de espuma de la película filtrante de solución estándar / núcleo utilizado en la producción real debe ser superior al valor del punto de espuma pequeña de la película filtrante realmente utilizada en el ensayo de verificación.

La prueba de retención microbiana debe seleccionar una membrana filtrante de 0,45 micras de diámetro como control positivo para cada prueba. El tamaño del microorganismo desafiante requiere ser capaz de penetrar a través de una membrana filtrante de 0,45 micras para demostrar que se cultiva a un tamaño y concentración adecuados. Las membranas filtrantes de prueba de 0,22 micras (o 0,2 micras) y las membranas filtrantes de control de 0,45 micras de tres lotes diferentes requieren pruebas de desafío en línea paralelas en un sistema de prueba.

En la medida de lo posible, los microorganismos desafiantes deben vacunarse directamente en los medicamentos para el desafío bacteriano. Sin embargo, el medicamento y / o las condiciones del proceso en sí pueden afectar la viabilidad del microorganismo desafiante, por lo que antes de realizar el experimento de retención bacteriana, es necesario confirmar la supervivencia del microorganismo desafiante en el medicamento en condiciones del proceso para determinar un método razonable de desafío bacteriano, es decir, la prueba de viabilidad (experimento de supervivencia). Si se utiliza una solución alternativa para el ensayo, es necesario proporcionar datos e interpretaciones razonables. Para el mismo grupo de productos, es decir, productos con el mismo componente y diferentes concentraciones, se puede verificar desafiando la concentración límite. La temperatura de filtración, el tiempo de filtración, el lote de filtración y la diferencia de presión o el caudal pueden afectar los resultados de la prueba de retención bacteriana.

5.3 pruebas de extraíbles y lixiviables

Los lixiviados están presentes en las API finales y en los medicamentos y suelen incluirse en los extraíbles, pero son difíciles de cuantificar o calificar debido a las limitaciones de los métodos de separación y detección y a la cantidad mínima de lixiviados. Los datos extraíbles en malas condiciones deben obtenerse primero para su uso en la evaluación de la seguridad del medicamento. El extracto puede reflejar la gran posibilidad del extracto, independientemente de si se debe realizar o no la prueba del extracto, la prueba y evaluación del extracto es muy importante.

La prueba extraíble debe llevar a cabo una evaluación exhaustiva de la receta del producto (medicamento) antes de seleccionar el disolvente del modelo. El disolvente modelo utilizado para la prueba debe ser capaz de simular la receta real del medicamento, al tiempo que no debe haber problemas de compatibilidad química con el filtro. Por lo general, debe tener las mismas o similares propiedades físicas y químicas que el producto, como ph, polar o intensidad iónica. Si se utiliza un disolvente modelo o varios métodos de fusión de soluciones, se debe proporcionar una base razonable para la selección de la solución.

El ensayo extraíble puede realizarse mediante inmersión estática o flujo circular, y sus factores de influencia incluyen el método de esterilización, el lavado, las propiedades químicas del líquido filtrante, el tiempo de proceso, la temperatura del proceso, la relación entre la cantidad de filtro y el área de la membrana filtrante, etc. El uso de largos tiempos de filtración, altas temperaturas de filtración, múltiples ciclos de esterilización por vapor, el aumento del número y la dosis de radiación gamma pueden aumentar los niveles extraíbles. La prueba extraíble debe realizarse con un filtro esterilizado. Los filtros utilizados para la prueba tratan de no enjuagarse previamente.

Los métodos de detección de extraíbles y lixiviados incluyen dos categorías: cuantitativo y cualitativo. Por ejemplo, residuos no volátiles (nvr), espectrometría ultravioleta, Cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (rp - clar), espectrometría infrarroja de transformación de Ft (ftir), cromatografía de gases - espectrometría de masas (gc - ms), Cromatografía líquida - espectrometría de masas (lc - ms), análisis de carbono orgánico total (toc), etc. Para garantizar la fiabilidad del método de análisis, es necesario verificar o confirmar el método de análisis. La elección de varios métodos de análisis depende del medicamento real y del proceso de producción, así como del estudio completo del filtro por parte del fabricante del filtro.

Una vez finalizada la prueba de extraíble o lixiviado, los resultados deben evaluarse en función del tipo y el contenido de extraíble o lixiviado en el filtro, combinando la concentración, el tamaño de la dosis, el tiempo de administración, la vía de administración, etc. en la forma de dosificación final del medicamento, para evaluar si existe un riesgo de Seguridad de extraíble o lixiviado.

5.4 pruebas de compatibilidad química

La prueba de compatibilidad química se utiliza para evaluar el impacto químico del medio a filtrar en el dispositivo de filtración en condiciones de proceso específicas.

El ensayo de compatibilidad química debe cubrir todo el dispositivo de filtrado, no solo la película filtrante. El diseño del ensayo debe tener en cuenta la naturaleza del medio a filtrar, la temperatura de filtración y el tiempo de contacto. El tiempo de filtración durante el ensayo debe alcanzar o superar el tiempo de proceso largo del proceso de producción real, y la temperatura de filtración debe alcanzar o superar la temperatura alta del proceso de producción.

Los elementos de prueba de compatibilidad química generalmente incluyen: inspección visual antes y después de que el filtro entre en contacto con el medio filtrante; Cambios en la velocidad de flujo durante el proceso de filtración; Cambios en el peso / espesor de la película filtrante; Cambios en los valores de las pruebas de integridad, como los puntos de espuma antes y después de la filtración; Cambios en la resistencia a la tracción de la membrana filtrante; Confirmación de escaneo electrónico de membrana filtrante, etc. Los múltiples métodos de detección anteriores deben seleccionarse de manera integral sobre la base de una comprensión completa de la película filtrante y el material filtrante.

5.5 prueba de adsorción

El proceso de adhesión de algunos componentes del medio a filtrar al filtro puede afectar la composición y concentración del medio a filtrar. Los materiales adsorbentes en el filtro incluyen película filtrante, carcasa y materiales de soporte. Factores como el caudal, el tiempo de filtración, la concentración del medio a filtrar, la concentración del conservante, la temperatura y el pH pueden afectar el efecto de adsorción.

5.6 pruebas basadas en la integridad del producto

Se debe aclarar el medio de humectación para la prueba de integridad después del uso del filtro. Si el medio de humectación utilizado es el líquido medicinal, se debe verificar el estándar de integridad relevante del producto para apoyar la determinación de este estándar. La investigación a escala reducida a escala de laboratorio forma parte de la prueba de integridad del producto. La segunda parte es monitorear regularmente los puntos de espuma del producto o la tendencia del flujo de difusión del producto en condiciones reales del proceso como parte de la verificación.

5.7 revalidación

Una vez finalizada la verificación del proceso de filtración, también se evaluará periódicamente la naturaleza del producto y las condiciones del proceso para determinar si es necesario realizar una revalidación. Cualquier cambio en cualquiera de las variables del producto, filtro, parámetros del proceso, etc., requiere evaluar si es necesario volver a verificar. Al menos (pero no limitado a) evaluar lo siguiente para decidir si es necesario realizar una revalidación:

El caudal por unidad de superficie es superior al caudal verificado

La diferencia de presión del filtro supera la diferencia de presión verificada

El tiempo de filtrado supera el tiempo verificado

Aumentar la cantidad de filtrado sin cambios en el área de filtrado

Cambio de temperatura de filtración

Cambios en la prescripción del producto

Cambios en las condiciones de esterilización o métodos de esterilización de los filtros

Cambios en el fabricante del filtro, cambios en el proceso de producción del filtro o cambios en la película o la composición estructural del filtro

5.8 verificación de la filtración de gas

Además de la verificación de la filtración de esterilización líquida mencionada anteriormente, para la verificación de la filtración de gas, el usuario del filtro primero debe evaluar si el documento de verificación del fabricante del filtro ya puede cubrir diferentes aplicaciones en la producción real. Se evaluará la vida útil de los filtros de gas y la frecuencia de reemplazo. La evaluación debe considerarse desde los siguientes aspectos: integridad del filtro, apariencia, número de esterilizaciones, temperatura de trabajo, punto de uso, etc.

5.9 verificación del sistema de filtrado desechable

El sistema de filtrado desechable suele contener otros componentes además del filtro. Al verificar, se debe tener plenamente en cuenta el impacto de otros componentes en la seguridad y eficacia del proceso y el producto.

6. uso de filtros y sistemas de esterilización

6.1 uso

La posición de colocación del filtro debe facilitar su instalación, desmontaje, detección, etc., y no debe afectar su función de uso. La conexión entre el filtro y el equipo, el suelo y la pared que apoya el filtro debe ser sólida y confiable. Los componentes del filtro deben estar estrechamente unidos, bien sellados, resistentes a la presión de operación de producción y sin fugas ni deformaciones. Antes de la instalación del filtro y la película filtrante, se debe confirmar que sus especificaciones, modelos y apariencia cumplen con los requisitos. Durante el montaje, se debe tratar de evitar la contaminación. Se debe instalar de acuerdo con las instrucciones de uso del filtro. Si hay varios filtros de especificaciones en el lugar, una segunda persona debe revisar y confirmar la información del filtro, y la revisión debe registrarse.

Para reducir las partículas producidas por el filtro y otros cuerpos extraños que afectan al producto, se puede realizar el prelavado necesario del sistema de filtrado esterilizado instalado. El lavado debe combinarse con los métodos proporcionados por el proveedor. El método de lavado debe verificarse. En el funcionamiento normal, la cantidad de lavado no debe ser inferior a la cantidad de lavado bajo verificada. Después del enjuague, se debe utilizar el método adecuado para descartar el enjuague.

El sistema de filtración de esterilización debe someterse a una evaluación de riesgos y tratar de confirmar la estanqueidad. La estanqueidad del sistema aguas arriba del filtro se puede confirmar mediante el mantenimiento de la presión y la prueba de integridad en línea. La estanqueidad aguas abajo del filtro se puede confirmar mediante el mantenimiento de la presión, y los parámetros pertinentes deben verificarse.

La filtración de esterilización debe llevarse a cabo dentro de los parámetros de control del proceso prescritos. para garantizar la efectividad de la filtración de esterilización, los parámetros clave que afectan el efecto de la filtración de esterilización deben controlarse y registrarse. Los elementos de control deben incluir la temperatura de filtración de esterilización, el tiempo, la presión, la diferencia de presión aguas arriba y aguas abajo, etc. Los parámetros de esterilización del sistema y los parámetros de esterilización de los contenedores receptores estériles; Y los resultados de la prueba de integridad del filtro.

Además de los parámetros del proceso, se debe registrar la información clave del filtro (por ejemplo: número de mercancía, número de lote y número de serie, u otro número de identificación) para facilitar la trazabilidad.

Se deben elaborar planes de formación para las empresas, y la formación pertinente sobre filtros antibacterianos debe incluirse en los planes de formación. El contenido de la formación incluye conocimientos teóricos y habilidades operativas. La capacitación en conocimientos teóricos incluye instrucciones de uso, principios de trabajo, parámetros relevantes y requisitos de verificación relacionados con filtros y sistemas de filtrado proporcionados por los fabricantes de filtros; La capacitación en habilidades operativas incluye procedimientos operativos estándar para el uso de elementos filtrantes relevantes, como capacitación en pruebas de integridad, capacitación en operaciones como limpieza y esterilización, secado y conservación, capacitación en procesos de esterilización y filtración de productos, capacitación en pruebas de estanqueidad del sistema, etc. El personal debe ser evaluado en operaciones teóricas y prácticas, y después de pasar la evaluación, debe ocupar su puesto. Cuando se cambie el sistema o los parámetros y se revise el contenido de los procedimientos operativos estándar pertinentes, el personal debe ser readiestramiento.

Cuando se produce una desviación en el proceso de esterilización y filtración, se debe llevar a cabo una investigación en profundidad para encontrar la causa raíz y tomar medidas correctivas. Se debe realizar una evaluación de riesgo de los productos con desviaciones.

6.2 esterilización

Antes de su uso, el filtro de esterilización debe ser esterilizado (como esterilización por vapor en línea o fuera de línea, esterilización por radiación, etc.). El proceso de diseño y operación de la esterilización por vapor en línea debe centrarse en la diferencia de alta presión y la temperatura tolerables del filtro. Antes del inicio de la esterilización, el gas no condensado y el agua condensada del sistema deben descargarse de los filtros y equipos de tuberías. Durante el proceso de esterilización, el punto frío dentro del sistema de filtrado debe alcanzar la temperatura de esterilización establecida. Durante todo el proceso de esterilización, la diferencia de presión aguas arriba y aguas abajo del filtro no puede exceder la gran diferencia de presión que el filtro puede soportar a una temperatura específica. Una vez finalizada la esterilización, se puede introducir aire limpio u otro gas adecuado para enfriar el sistema. Se debe mantener una cierta presión positiva al enfriarse para mantener el Estado estéril del sistema.

Cuando se utiliza un esterilizador para la esterilización, generalmente se utiliza un método de esterilización al vacío pulsante. El proceso de esterilización debe garantizar que el filtro pueda ser penetrado por vapor, de modo que el filtro pueda ser * esterilizado. Ya sea en forma de filtro más manga de acero inoxidable o filtro de bolsa, el extremo de entrada y salida del filtro debe ser capaz de pasar por el vapor. La esterilización debe realizarse con referencia a los parámetros de esterilización proporcionados por el fabricante del filtro. El exceso de temperatura puede causar propiedades inestables del material polimérico en el filtro y puede afectar la integridad física del filtro o aumentar los niveles extraíbles.

En la filtración de esterilización se pueden utilizar filtros, bolsas desechables, mangueras y otros dispositivos, que se pueden esterilizar mediante esterilización por radiación. Los filtros, bolsas y mangueras que han sido esterilizados por radiación generalmente no deben ser esterilizados varias veces debido al efecto de dosis acumuladas. Si se vuelve a esterilizar a vapor, puede aumentar el nivel de extraíble, a menos que se verifique la irradiación del filtro de esterilización y la esterilización repetida a vapor.

Cuando el respirador del tanque se esteriliza con vapor en línea, se puede introducir vapor en sentido inverso, es decir, el vapor se introduce directamente en el tanque, y luego se pasa por el filtro aguas abajo del filtro del respirador y se descarga aguas arriba. Sin embargo, se debe controlar la diferencia de presión inversa al esterilizar el filtro. Esta diferencia de presión debe mantenerse dentro del rango de diferencia de presión tolerable del filtro. Al esterilizar en sentido inverso, se recomienda usar un filtro con una interfaz atascada, y no se recomienda usar un filtro recto.

6.3 pruebas de integridad

Inmediatamente después de su uso, el filtro esterilizado debe ser probado y registrado por los métodos adecuados. Antes de usar el filtro de esterilización, se debe realizar una evaluación de riesgo para determinar si se realiza una prueba de integridad y si se realiza antes o después de la esterilización. Cuando se realiza la prueba de integridad post - esterilización - antes de su uso, se necesitan medidas para garantizar la aséptica aguas abajo del filtro. Los métodos comunes de prueba de integridad son la prueba de punto de ampollas, la prueba de flujo de difusión / flujo avanzado o la prueba de intrusión de agua.

Los desinfectantes que entren en las zonas limpias de grado * y B deben ser filtrados por esterilización u otros métodos adecuados para la esterilización. Si se utiliza el método de filtración para eliminar las bacterias, se debe evaluar la idoneidad entre el desinfectante y el material del filtro seleccionado. Después de usar el filtro, es necesario realizar una prueba de integridad.

Los filtros utilizados para entrar en contacto directo con líquidos estériles o gases de la superficie de equipos estériles se someterán a pruebas de integridad una vez finalizada la producción continua de cada lote o lotes. Para otras aplicaciones, se puede establecer la frecuencia de las pruebas de integridad en función de los resultados de la evaluación del riesgo. Prueba de integridad del filtro de gas, que se puede humedecer con un líquido de baja tensión superficial, para probar el punto de ampollas o el flujo de difusión / avance; También se puede probar con el método de intrusión de agua. El método de intrusión de agua puede ser una opción prioritaria.

Para el filtro redundante, el filtro principal debe someterse a una prueba de integridad después de su uso, y si la prueba de integridad del filtro principal pasa, el filtro redundante no necesita realizar una prueba de integridad; Si la prueba de integridad del filtro principal falla, es necesario realizar una prueba de integridad del filtro redundante. Los resultados de la prueba de integridad del filtro redundante se pueden utilizar como base para la Liberación del producto. Antes de usar el filtro esterilizado, se debe determinar si se realiza la prueba de integridad a través de una evaluación de riesgo y qué filtro o filtro de dos etapas se debe probar, y se debe determinar si se realiza antes o después de la esterilización del filtro. Para las pruebas posteriores a la esterilización, se debe considerar garantizar la estérilidad entre los filtros de dos etapas.

De acuerdo con las necesidades del proceso y las condiciones reales, se puede decidir utilizar la prueba de integridad en línea o la prueba de integridad fuera de línea. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la prueba de integridad es detectar la integridad de todo el sistema de filtrado, no solo para el propio filtro. Las pruebas en línea pueden garantizar mejor la integridad de las conexiones aguas arriba y aguas abajo. Cuando no se pueden cumplir las condiciones de la prueba en línea, se puede optar por realizar una prueba de integridad fuera de línea. En este momento, el filtro debe mantenerse en la manga para desmontarlo en su conjunto y probarlo directamente, y el filtro no debe desmontarse de la manga de acero inoxidable para probar por separado.

Teniendo en cuenta la objetividad de los resultados de las pruebas de integridad y la fiabilidad de los datos, los probadores automatizados de integridad deben utilizarse en la medida de lo posible en puntos de uso clave. El probador de integridad automatizado debe realizar la confirmación de la instalación, la confirmación de la operación y la confirmación del rendimiento antes de su uso. Se establecerán procedimientos operativos para el uso, limpieza y mantenimiento del equipo, así como un plan de mantenimiento preventivo periódico (que incluirá los requisitos de verificación periódica del equipo).

Para la prueba de integridad del filtro antibacteriano humedecido con un medio estándar (agua o ciertos alcoholes), la configuración de sus parámetros debe basarse en los parámetros proporcionados por el fabricante del filtro, y este parámetro debe ser verificado por el fabricante del filtro para demostrar que está relacionado con el resultado de la retención bacteriana. Por lo general, este parámetro se puede obtener en el certificado de calidad del filtro.

Si en el proceso real es necesario humedecer con un medio no estándar (generalmente el producto real) y realizar la prueba de integridad del filtro antibacteriano, los límites de la prueba de integridad, como el punto de ampollas del producto o el estándar de flujo de difusión del producto, deben obtenerse mediante la verificación del producto real como medio de humectación.

Se establecerán procedimientos operativos estándar para las pruebas de integridad, incluidos los métodos de prueba, la configuración de los parámetros de prueba, la naturaleza y temperatura del líquido humectante, el proceso de operación de humectación (como la presión, el tiempo y el rango de flujo), el gas probado, los requisitos de registro de datos, etc.

La determinación de los resultados de la prueba de integridad no debe mirar directamente "pasar / no pasar", sino registrar y revisar completamente los valores específicos de los resultados de la prueba o los datos del proceso en el informe del probador automático de integridad.

Si la prueba de integridad falla, es necesario registrarla e investigarla. Los factores que se pueden considerar son: humedad insuficiente, residuos de productos, instalación incorrecta del filtro, fugas del sistema, filtros incorrectos, configuración incorrecta del programa de automatización y problemas con el equipo de prueba. Al volver a probar, se deben tomar las siguientes medidas de acuerdo con los resultados del análisis, como fortalecer las condiciones de humectación, fortalecer las condiciones de limpieza, humedecer con líquidos de baja tensión superficial como alcoholes, detectar la estanqueidad del sistema, verificar si el modelo del filtro es correcto, verificar la configuración del programa de automatización y verificar el equipo. El proceso y los resultados de la nueva prueba deben estar bien documentados.

6.4 reutilización

Al diseñar y fabricar filtros esterilizados líquidos, generalmente solo se considera el uso en un solo lote o en ciclos de producción continuos de varios lotes. Pero en el trabajo real, a veces los filtros se utilizan en procesos de producción de varios lotes y el mismo producto. En general, se considera que la "reutilización de filtros de esterilización líquida" puede definirse como: filtración de varios lotes para el mismo producto líquido. Las siguientes situaciones pertenecen a la reutilización de filtros líquidos:

(1) lavado entre lotes

(2) lavado y esterilización entre lotes

(3) lavado, limpieza y esterilización entre lotes

Sobre la base de una comprensión completa de los riesgos del producto y el proceso, se utiliza el método de evaluación de riesgos para evaluar si el filtro se puede usar repetidamente. Los factores de riesgo incluyen: penetración de bacterias, defectos en la integridad del filtro, aumento de extraíbles, idoneidad del método de limpieza para la limpieza de los componentes dentro del producto, efectos de los residuos presentes en el producto (o derivados esterilizados de los componentes) en el riesgo de calidad del siguiente lote de productos, bloqueo prematuro del filtro, cambios en el rendimiento causados por el envejecimiento de los componentes del filtro, etc. La evaluación debe tener en cuenta las diferencias individualizadas, proporcionar suficiente verificación y soporte de datos, y debe monitorearse continuamente durante el uso.

6.5 consideraciones especiales para los filtros de gas

Debido a la hidrofobicidad de la película filtrante, el filtro de gas puede hacer que el gas pase libremente. Sin embargo, el agua condensada producida por cambios en la temperatura del sistema o ambiente puede causar una filtración deficiente del gas y, en casos graves, daños en el sistema o filtro. Si es necesario, se debe instalar un dispositivo de descarga de agua condensada en un lugar razonable en la tubería de filtración. Para los filtros de succión del tanque, se debe decidir si se instala una manga de calefacción de acuerdo con la situación real para garantizar que el gas pase sin problemas por el filtro.

6.6 sistema de filtrado desechable

Debido a la particularidad de la esterilización previa del sistema de filtrado desechable, es necesario confirmar al desmontar el embalaje: si el embalaje exterior está intacto; El producto sigue siendo válido; El embalaje tiene una etiqueta de esterilización previa y se puede juzgar que ha sido esterilizado previamente; Y la corrección del componente; Si está roto, sustancias exóticas obvias, etc.

La instalación debe tener cuidado de no destruir la aséptica aguas abajo del sistema y alentar el uso de conectores asépticos para reducir el riesgo.

Al decidir si se realiza una prueba de integridad antes de usar el sistema de filtrado desechable, la evaluación del riesgo debe basarse en los siguientes factores (pero no se limita a los siguientes factores):

Evaluar los efectos del fracaso de la integridad del filtro, incluida la posibilidad de introducir productos no estériles en áreas estériles

Evaluar el riesgo de contaminación por componentes y operaciones adicionales

Detección de la posibilidad de daños potenciales

Posibilidad de destruir la asepsia aguas abajo del filtro al realizar pruebas de integridad antes - después de la esterilización

¿¿ el líquido humectante diluirá el producto o afectará los atributos de calidad del producto?

El impacto del tiempo adicional en los procesos sensibles al tiempo

7. proceso de filtración de reducción de bacterias

En comparación con la filtración de esterilización, la filtración de esterilización es un proceso de filtración que reduce el nivel de contaminación microbiana en el medio a filtrar a un nivel aceptable a través del método de filtración.

La filtración antifúngica generalmente está diseñada en la parte delantera del llenado de preparaciones estériles producidas por el proceso de esterilización terminal o en la parte delantera del proceso de filtración antifúngica de preparaciones estériles producidas por el proceso de esterilización no final. El objetivo de la filtración antifúngica es cumplir con los niveles de contaminación microbiana esperados antes de la esterilización final del producto o antes de la filtración antifúngica.

El sistema de filtración antifúngica utilizará un filtro con un tamaño de Poro de 0,45 micras o 0,22 micras (o menos) para obtener niveles aceptables de contaminación microbiana. El diseño del sistema de filtrado debe tener como objetivo parámetros de proceso controlables y resultados controlables, teniendo en cuenta elementos como el tamaño del filtro, la cantidad de líquido filtrado, el tiempo de filtrado, la diferencia de presión de filtrado, la forma y el tiempo de recepción y almacenamiento del líquido filtrado. Debido a que el líquido medicinal antes y después de la filtración no es estéril, se debe prestar atención a los cambios en el nivel de contaminación microbiana en el líquido medicinal al diseñar.

Se debe confirmar a través de la verificación que el filtro antifúngico no tendrá un impacto negativo en el líquido medicinal. La verificación del proceso de filtración de reducción de bacterias se puede utilizar como parte de la verificación del proceso del producto.

El funcionamiento normal de la filtración antifúngica es una medida importante para garantizar que el nivel de contaminación microbiana antes de la esterilización final del producto (o antes de la filtración antifúngica) cumpla con el grado aceptable. La verificación del proceso de filtración de reducción de bacterias debe incluir compatibilidad química, extracto / extracto y adsorción. Se deben establecer los protocolos de operación estándar correspondientes para regular el uso de filtros, como la instalación, la conexión del sistema, la desinfección o esterilización, las pruebas de integridad, etc. Se deben formular parámetros clave del proceso de filtración de reducción de bacterias, como la diferencia de presión de filtración, el tiempo de filtración, etc.

Al reutilizar el filtro del filtro, también se debe verificar el efecto de limpieza, el número de esterilización múltiple (o desinfección), etc. El filtro reutilizado debe tratar el medio filtrante sin efectos adversos y sin aumentar el riesgo de contaminación del producto y contaminación cruzada. Los filtros de filtro reutilizados no deben utilizarse en diferentes tipos de productos, y deben establecerse procedimientos operativos estándar para gestionar asuntos importantes como la limpieza, esterilización, almacenamiento e identificación de los filtros de filtro reutilizados.

8. interpretación de la terminología

(1) nivel de contaminación microbiana: tipos y cantidades de microorganismos presentes en materias primas, materias primas de api, intermediarios o api.

(2) adsorción: el proceso de adhesión de algunos componentes del medio a filtrar a la película filtrante (o filtro) puede afectar la composición y concentración del medio a filtrar.

(3) filtro antibacteriano: de acuerdo con la ASTM 838 - 15, el filtro se desafía con Pseudomonas defectuosa con un nivel de desafío superior o igual al área de filtro efectiva de 1 × 107cfu / cm2, y después de una verificación adecuada, el filtro que produce un filtro estéril se puede reproducir de manera estable.

(4) área de filtración efectiva: la superficie total del filtro que se puede utilizar para filtrar el medio de proceso.

(5) filtrado redundante: un sistema de filtrado multinivel utilizado para reducir el riesgo de filtrado esterilizado. Es decir, instalar un filtro esterilizado de primera clase antes del filtro esterilizado final y garantizar la asepsia entre estos dos filtros. En el sistema de filtrado redundante, el primer nivel cerca del punto de llenado final generalmente se llama filtro principal. El nivel anterior se llama filtro redundante. Bajo la condición de cumplir con el filtro redundante, cuando la prueba de integridad del filtro principal falla, el filtro redundante pasa la prueba y el producto sigue siendo aceptable.

(6) filtrado de secuencia: a través de dos o más aperturas idénticas o decrecientes.

(7) prueba de integridad: una prueba física no destructiva relacionada con la capacidad de retención bacteriana del dispositivo de filtro / filtro.

(8) conexión estéril: método de conexión que conecta dos o más sistemas independientes en un ambiente no estéril sin destruir la aséptica del sistema.

(9) filtro de barrera: filtro que contiene membranas filtrantes hidrofóbicas e hidrofílicas al mismo tiempo, que pueden filtrar gases y líquidos al mismo tiempo.

(10) prueba de compatibilidad química: prueba de si hay reacciones adversas e interacciones entre el filtro y el medio filtrado.

(11) sistema de filtrado desechable: una solución de equipo de proceso de filtrado, generalmente ensamblada por componentes de materiales poliméricos, que forma un sistema de filtrado completo para una sola actividad de producción o una sola fase, que se abandona después de un solo uso.

(12) extraíbles: sustancias químicas que se pueden extraer de la superficie de contacto del medio de proceso del filtro y otros materiales del componente en condiciones especiales (como disolventes orgánicos, temperaturas especialmente altas, resistencia iónica, ph, tiempo de contacto, etc.). Los extractos pueden caracterizar la mayoría (pero no todos) de los posibles lixiviados en el medio de proceso.

(13) condiciones pobres: la probabilidad de fracaso del proceso y el producto es superior a la condición o Estado del proceso normal, es decir, el límite superior e inferior del proceso dentro del alcance de las normas de operación estándar. Sin embargo, este tipo de malas condiciones no necesariamente conducen inevitablemente a la descalificación del producto o proceso.

(14) lixiviados: sustancias químicas que migran de materiales en contacto con productos o productos sin contacto a productos farmacéuticos o fluidos de proceso en condiciones de almacenamiento o proceso convencional. El extracto puede ser un subconjunto de extraíbles o puede incluir reacciones extraíbles o productos posteriores a la degradación.

(15) disolvente modelo: disolvente de extracción con las mismas o similares propiedades físicas y químicas que la composición real del medicamento. El pH del medicamento real, la concentración adecuada de disolventes orgánicos y solutos orgánicos son la base para la selección del disolvente modelo.

(16) punto de ampollas: la pequeña presión necesaria para que el gas se exprima de los grandes agujeros de película en la película filtrante poroso suficientemente humectada y forme una estabilidad continua o una gran cantidad de gas.

(17) flujo de difusión / flujo avanzado: aplicar una presión de gas por debajo del punto de ampollas, y las moléculas de gas se propagan a la velocidad de flujo de gas aguas abajo de la película filtrante a través de agujeros de membrana completamente húmedos.

(18) prueba de intrusión de agua: se trata de medir la resistencia de la película filtrante hidrofóbica seca a la humedad del agua a cierta presión. Es decir, medir el caudal de agua "aparente" formado por una pequeña cantidad pero predecible caída de la superficie bajo una presión por debajo de la ruptura del agua (el agua es presionada).

(19) producción continua de varios lotes: modo de producción de varios lotes de operación continua sin limpieza en el Medio y sin esterilización.

(20) esterilización final: esterilización de un producto que ha completado el sellado final para que la probabilidad de supervivencia de los microorganismos en el producto (es decir, el nivel de garantía estéril, sal) no sea superior al modo de producción 10 - 6. El tiempo de esterilización estándar f0, que suele utilizar el método de esterilización húmeda y caliente, debe ser superior a 8 minutos. El tratamiento con vapor circulante no es una esterilización final.

9 referencias a regulaciones y guías

[1] Código de gestión de la calidad de la producción farmacéutica (revisado en 2010) y apéndice;

[2] Informe técnico de PDA No.40, Filtración esterilizante de gases;

[3] Informe Técnico PDA No.26 Revisado 2008, Filtración esterilizante de líquidos;

[4] Guía de la USFDA para la industria, productos farmacéuticos estériles producidos por procesamiento aséptico - buenas prácticas de fabricación actuales, 2004;

[5] Directrices de la UE para buenas prácticas de fabricación, Anexo 1 Fabricación de medicamentos estériles, 2008.